レット症候群の治療のためのトロフィネチド: ランダム化第 3 相試験

Nature Medicine (2023)この記事を引用

3 オルトメトリック

メトリクスの詳細

レット症候群は、まれな遺伝性の神経発達障害です。トロフィネチドは、インスリン様成長因子 1 タンパク質の N 末端トリペプチドであるグリシン - プロリン - グルタミン酸塩の合成類似体であり、レット症候群の第 2 相研究で臨床上の利点が証明されています。この第 3 相試験 (https://clinicaltrials.gov 識別子 NCT04181723) では、レット症候群の女性に 12 週間、1 日 2 回経口トロフィネチド (n = 93) またはプラセボ (n = 94) が投与されました。共用有効性エンドポイントについては、トロフィネチドとプラセボのレット症候群行動アンケートにおけるベースラインから 12 週目までの最小二乗平均 (LSM) の変化は -4.9 対 -1.7 (P = 0.0175; コーエンの d 効果サイズ、0.37)、LSM 臨床12 週目の全体的な印象 – 改善は 3.5 対 3.8 でした (P = 0.0030; 効果サイズ、0.47)。重要な二次有効性評価項目については、コミュニケーションおよび象徴行動スケールの発達プロファイル乳児～幼児チェックリストの社会複合スコアにおけるベースラインから 12 週目までの LSM 変化は、-0.1 対 -1.1 でした（P = 0.0064; 効果サイズ、0.43）。治療中に発生する一般的な有害事象には下痢（トロフィネチドでは 80.6%、プラセボでは 19.1%）が含まれており、その重症度はほとんどが軽度から中等度でした。トロフィネチドは、プラセボと比較して主要な有効性評価項目において有意な改善が観察され、トロフィネチドがレット症候群の中核症状の治療に利益をもたらすことが示唆されました。

レット症候群（RTT）は、限られた非言語スキルを伴う言語コミュニケーションの喪失、微細および粗大運動機能の喪失（意図的な手の使用を含む）、行動上の問題、発作、手の常同症および胃腸の問題を特徴とする、まれな遺伝性の神経発達障害です1、2。 RTT のほぼすべての症例は、遺伝子発現のエピジェネティックな制御に役割を持つ DNA 結合タンパク質であるメチル CpG 結合タンパク質 2 (MeCP2) をコードする X 連鎖遺伝子 MECP2 の新規機能喪失変異によって引き起こされます 3。これが欠乏すると、異常なニューロンの成熟と可塑性が生じます4、5、6。

RTT は主に女性に影響を及ぼします (生存女性の出生 10,000 ～ 15,000 人に 1 人)7 が、一部の男性も影響を受けます 8。この症候群を持つ人は、生後 6 か月までは明らかに正常な発達をしますが、6 か月から 18 か月の間に発達のマイルストーンに到達できません 9,10。退行期間は 12 ～ 30 か月で続き、歩行機能障害、獲得した手のスキルと話し言葉の喪失、反復的な手の常同症の発症を伴います 1,10,11。およそ 5 歳から成人期まで、10 代の歩行能力の低下を除いて、継続的なスキルの低下は観察されていません 1,10。その他の一般的な症状には、覚醒時呼吸障害、自律神経異常、側弯症、社会的交流への関心（激しい目とのコミュニケーション）などがあります1,10,11。 RTT 発作の生涯有病率は約 90% であり、発作と寛解の経過は非常に多様であり、発作開始年齢は 4 歳未満から中年までの範囲に及びます12。かなりの便秘、胃食道逆流症、咀嚼や嚥下困難などの胃腸機能不全が、RTT 患者のほとんどで観察されます2,13。

トロフィネチド ((2S)-2-{[(2S)-1-(2-アミノアセチル)-2-メチルピロリジン-2-カルボニル]アミノ}ペンタン二酸) は、グリシン-プロリン-グルタミン酸塩 (GPE) の合成類似体です。インスリン様成長因子 1 から酵素的に切断される、脳内に天然に存在するトリペプチド (参考文献 14、15)。 RTT の Mecp2 欠損マウスモデルでは、GPE が RTT 様の症状を部分的に逆転させ、生存率を改善し、シナプスの形態と機能を強化しました 16。トロフィネチドは、GPE17 の不十分な薬物動態プロファイルを改善するように設計されました。 RTT18を持つ小児および青年期の女性を対象とした第2相試験では、6週間のトロフィネチド（1kgあたり200mgを1日2回（BID））による6週間の治療は一般に忍容性が良好で、介護者と臨床医に名目上統計的に有意な（P≦0.05）改善がもたらされた。 -レット症候群行動質問票（RSBQ）19および臨床全体印象改善（CGI-I）スケール20を含む有効性評価をプラセボと比較。 RTT21の青年期および成人女性を対象とした以前の第2相試験でも臨床上の利点が観察されました。

この第 3 相試験の主な目的は、RTT における大規模なランダム化二重盲検プラセボ対照試験でトロフィネチドの有効性、安全性、忍容性を調査することでした。

登録は2019年10月29日から2021年10月28日の間に行われ、208人の参加者がスクリーニングを受け、187人の参加者がトロフィネチド（n = 93）またはプラセボ（n = 94）に無作為に割り付けられた。 155 人の参加者 (82.9%) が研究を完了しました (トロフィネチド、n = 70 (75.3%); プラセボ、n = 85 (90.4%)) (図 1)。治療グループは、人口統計学的特性とベースライン特性のバランスがよく取れていました (表 1)。トロフィネチド群とプラセボ群のそれぞれでは、参加者の 40.9% と 41.5% に胃瘻チューブを介して治験薬が投与されました。

完全な分析セット (n = 184) から欠落し、ランダム化分析セット (n = 187) に含まれていた 3 人の参加者は、ベースライン評価は受けましたが、ベースライン後の有効性評価は受けていないことに注意してください。 *208 名のユニークな参加者が上映されましたが、一部の参加者は再上映され、合計 227 名の上映が行われました。 COVID-19、コロナウイルス感染症 2019。

ソースデータ

RSBQ 合計スコアのベースラインから 12 週目までの平均 (sem) 変化は、トロフィネチド群とプラセボ群でそれぞれ -5.1 (0.99) と -1.7 (0.98) でした。反復測定（MMRM）分析の混合効果モデルに基づくと、RSBQ合計スコアにおけるベースラインから12週目までのLSM（sem）変化は、プラセボ（-1.7）よりもトロフィネチド（-4.9（0.94））の方が統計的に有意に大きかった。（0.90））、LSM（sem）治療の差は-3.1（1.30）（95％信頼区間（CI）、-5.7から-0.6; P = 0.0175;コーエンのd効果サイズ、0.37）（図2a）。トロフィネチド群とプラセボ群の12週目で、平均（sem）CGI-Iスコアはそれぞれ3.5（0.08）と3.8（0.06）でした。 MMRM分析では、12週目の時点でプラセボと比較してトロフィネチドによる統計的に有意な改善が示され、LSM（sem）治療の差は-0.3（0.10）（95％CI、-0.5〜-0.1; P = 0.0030; Cohenのd効果サイズ、 0.47) (図 2b)。すべてのRSBQドメインサブスコアのベースラインからの変化は、方向的にトロフィネチドに有利でした（図2c）。共通エンドポイントについては、サブグループ分析では、年齢、ベースラインRSBQ重症度、MECP2変異重症度のカテゴリーに関係なく、プラセボよりもトロフィネチドの方が同様の利点を示しました（図3a〜c）。感度分析およびプロトコルごとの分析の結果は、一次分析の結果と一致していました (拡張データ表 1)。

a、完全な分析セットにおける各研究来院時のRSBQ合計スコアのベースラインからの平均(sem)変化。 b、完全な分析セットにおける各研究来院時の平均（sem）CGI-Iスケールスコア。 c、ベースラインから12週目までのRSBQサブスコアの変化についてのLSM治療の差（95％CI）。a、bでは、データは平均値±semとして表示されます。 12週目のアスタリスクは、多重比較（ベースラインから12週目までのRSBQ変化の両側P = 0.0175およびコーエンのd効果サイズ = 0.37、および2- 12週目のCGI-IスケールスコアのサイドP = 0.0030およびコーエンのd効果サイズ = 0.47）。 c では、データは LSM 治療の差として表示され、ひげは 95% CI の下限と上限を表します。 CI 幅は多重度に合わせて調整されていません。各 RSBQ サブスコア分析のサンプルサイズ: トロフィネチド (n = 76) およびプラセボ (n = 85)。

ソースデータ

a〜c、完全な解析セットにおけるMMRM解析に基づく、年齢別（a）、ベースラインRSBQ重症度（b）、および変異重症度のカテゴリー（c）による、共用有効性エンドポイントの95％CIによるLSM治療の差。 a ～ c では、データは LSM 治療の差として示され、ひげは 95% CI の下限と上限を表します。 CI 幅は多重度に合わせて調整されていません。

ソースデータ

コミュニケーションおよび象徴的行動スケール発達プロファイル乳児～幼児チェックリスト (CSBS-DP-IT) の社会複合スコアにおけるベースラインから 12 週目までの平均 (sem) 変化は、トロフィネチドおよびトロフィネチドで -0.1 (0.28) および -1.1 (0.28) でした。それぞれプラセボ群。 MMRM分析では、トロフィネチドとプラセボの間に統計的に有意な差が示され、LSM（sem）治療の差は1.0（0.37）でした（95％CI、0.3～1.7; P = 0.0064; コーエンのd効果サイズ、0.43）。

他の二次エンドポイントの結果を拡張データ表 2 に示します。

トロフィネチド群とプラセボ群のそれぞれにおいて、少なくとも 1 つの治療中に発現した有害事象 (TEAE) が 86 人 (92.5%) と 51 人 (54.3%) の参加者で報告されました。死亡者は報告されていない。各治療グループの参加者 3 名 (3.2%) で重篤な TEAE が報告されました (表 2)。

トロフィネチド群とプラセボ群で最も一般的な TEAE は下痢 (それぞれ 80.6% と 19.1%) と嘔吐 (それぞれ 26.9% と 9.6%) でした。トロフィネチド群の TEAE のうち、下痢および嘔吐 TEAE のそれぞれ 97.3% および 96.0% の重症度は軽度から中等度でした (表 2)。 18 人の参加者が TEAE により離脱しました (トロフィネチド、n = 16 (17.2%); プラセボ、n = 2 (2.1%))。下痢が中止につながる主な TEAE でした (トロフィネチド、n = 12 (12.9%)) (拡張データ表 3)。

臨床検査、心電図、バイタルサインの変化は一般に小さく、治療グループ間で同様でした。どれも臨床的に意味があるとは考えられなかった。アラニンアミノトランスフェラーゼ値の一時的な小さな変化が、トロフィネチド群とプラセボ群の参加者92人中7人（7.6％）と93人中3人（3.2％）で報告されました（拡張データ図1）。これらの変化は他の肝機能検査における顕著な変化とは関連しておらず、Hy の法則の基準を満たした例はありませんでした 22。トロフィネチド群とプラセボ群で最も頻繁に使用された併用薬は、抗てんかん薬 (それぞれ 64.5% と 72.3%) と便秘薬 (60.2% と 70.2%) でした。下痢の治療と一致して、抗推進薬（ロペラミド）はトロフィネチド群でより頻繁に使用されました（50.5％対3.2％）。

共一次評価項目の結果は、下痢 TEAE 状態に関係なく同等でした (拡張データ表 4)。 CGI-I 反応率（12 週目の CGI-I スコア ≤3 と定義）は、プラセボ群よりもトロフィネチド群の方が高かった（37.7% 対 15.2%、拡張データ図 2）。

RTT 患者の 5 ～ 20 歳の少女と女性の大規模コホートを対象としたこの第 3 相試験では、トロフィネチドは、主要な有効性評価項目と主要な副次的有効性評価項目の両方において、プラセボと比較して統計的に有意な改善を示しました。トロフィネチドによる治療は、介護者 (RSBQ) と臨床医 (CGI-I) の両方の観点から、症候群の主要な症状を改善しました。すべての RSBQ サブスコアは方向的にトロフィネチドを支持しており、この症候群の主要な症状全体にわたって広範な改善が示唆されています。

共一次エンドポイントおよび主要な二次エンドポイントのコーエンの d エフェクトサイズは 0.4 ～ 0.5 の範囲内に収まりました (RSBQ では 0.37、CGI-I スケールでは 0.47、CSBS-DP-IT 社会複合スコアでは 0.43)。トロフィネチドによる治療効果は一貫しており、この範囲内のコーエンの d 効果量が中程度と考えられることを考慮すると 23、臨床的に意味があります。

有効性エンドポイントは補完的であり、通信能力など、RTT の機能的に重要な側面を反映しています。 RSBQ は機能との相関関係を示し、RTT の幅広い年齢層 (2 ～ 47 歳) で検証されており 24、25、26、RTT 研究で最も広く使用されている手段です。臨床医の評価として、CGI-I スケールは介護者が評価する共一次エンドポイントに臨床的意義を提供し、RTT およびその他の神経発達障害の臨床試験で広く使用されています 18,21,27,28,29,30,31。この研究では、CGI-I スケール評価は、試験結果を改善するために開発された主要な症状領域にわたる RTT 固有のアンカーを使用して評価されました 20。また、症例のビネットを比較した忠実度に対して独立して評価することにより、CGI-I スケール評価を標準化する取り組みが行われました。ゴールドスタンダードの評価を受けています32。 RTT33 では、介護者にとってコミュニケーションが最も重要な関心事の 1 つであり、CSBS-DP-IT 社会複合スコアを構成する項目は、RTT 患者が最も一般的に使用するコミュニケーション手段です。

軽度または中等度の下痢はトロフィネチドに関連することが多く、TEAE による中止の大部分の原因となっていました。しかし、下痢は自然に治まり、トロフィネチドの中止後すぐに解決しました。研究の途中で、RTT関連の便秘に一般的に服用される下剤薬の調整または中止、繊維サプリメントと下痢止め薬の開始、および必要に応じてトロフィネチドの用量の減量または中断を含む下痢管理計画の実施が見られた。トロフィネチドを投与された参加者の 75% が研究を完了したため、このリスクを軽減することができました。さらに、分析により、下痢のTEAEの不均衡による機能的盲検化のリスクは、トロフィネチドに有利な有効性データに偏りはなかったことが示されている。ほとんどの参加者が抗てんかん薬を併用していたが、その多くが肝酵素の変化を引き起こす34ことを考えると、この研究では肝酵素への影響が最小限であったとしても、これらの薬とトロフィネチドを併用することが妨げられるわけではない。

疾患を引き起こすMECP2変異が証明されていない個人、男性、5歳未満および20歳以上の個人の除外はこの研究の制限であり、母集団サンプルのばらつきを減らすための研究デザインの考慮に基づいています。 RTT の男性は、症例が稀であり、表現型が多様であるため、登録されませんでした 8。この研究ではRTTの根底にある病態生理学とトロフィネチドの生物学的効果に基づいて女性のみが登録されたが、結果はRTTの少数の男性にも同様に適用できるはずである。 20歳を超える成人は、教育制度を通じてサービスを受ける資格を失った米国の個人が利用できるサービスの大きな差異を制御するという課題のため、含まれていない。ただし、15 ～ 44 歳の個人を対象とした第 2 相試験で観察された利点 21 とこの研究の年齢サブグループ分析結果を考慮すると、高齢者でも同様の有効性が期待されます。年齢カットオフを 5 歳以上に維持する主な理由は、この年齢範囲における初期発達退行の変動を考慮したためです。進行中の研究 (https://clinicaltrials.gov 識別子 NCT04988867) では、2 歳という若さの RTT 患者におけるトロフィネチドの安全性と薬物動態が調査されています 35。 LAVENDER 研究の参加者 187 名のうち、154 名が非盲検 LILAC 延長研究 (NCT04279314) へのロールオーバーを選択し、フォローアップ LILAC-2 延長研究 (NCT04776746) に参加する資格がある可能性があります。どちらもトロフィネチドの長期的な安全性を知らせます。

結論として、RTTに関連する有効性エンドポイントに関して、トロフィネチドとプラセボの間で統計的に有意な差が証明され、トロフィネチドが症候群の根底にある病態生理学と一致する中核症状を潜在的に修正できる可能性があることが示唆されました。さらに、この研究はトロフィネチドの許容可能な安全性プロファイルを実証しました。トロフィネチドに関連するベネフィットとリスクを評価する場合、有効性のエンドポイントで実証された中程度の効果量を考慮することが重要です。特に、トロフィネチドは患者にとって高い負担と負担を伴う稀な疾患であるため、臨床的に意味があると解釈できます。家族。リスク要素を考慮する場合、下痢と嘔吐は安全性ではなく忍容性の問題であることに注意することが重要です。ほとんどすべての下痢と嘔吐の TEAE は軽度または中等度の重症度であり、適切な介入によって管理できます。 RTT を含む神経発達障害の第 2 相および第 3 相研究の多くが有効性の評価項目を達成できなかったことを考慮すると、これらの発見は、神経発達障害の治療が大規模な対照研究で有益であることが初めて示されたことを表しており、臨床研究への希望を与えている。 RTTを治療するための有意義な治療法の開発。

研究デザインと方法は以前に発表されています32。米国の21施設で実施されたこの無作為化並行群プラセボ対照研究では、参加者は年齢（5～10歳、11～15歳、16～20歳）とベースラインRSBQ重症度（35歳未満および35歳以上）によって層別化された。合計スコア）を評価し、事前に生成された並べ替えブロックのランダム化スケジュールによる対話型応答技術システムを使用して、トロフィネチドまたはプラセボに 1:1 でランダム化されました。スポンサー、参加者、介護者、臨床医は、治療コードへの制限と治験薬とプラセボの同一の外観により、治療の割り当てを知らされませんでした。

前回の第 2 相試験の結果に基づいて特定された目標曝露量を達成するために、体重に基づく投与量を使用してトロフィネチドの単回用量レベルがテストされました 18。体重12～20歳以上、20～35歳以上の参加者に対し、トロフィネチドを30ml（6g）、40ml（8g）、50ml（10g）、または60ml（12g）BIDで経口または胃瘻造設チューブにより投与した。それぞれ 35 ～ 50 kg および >50 kg (BID 1 kg あたり 200 ～ 500 mg の範囲に相当)。

この研究には、3 週間以下のスクリーニング期間、12 週間の二重盲検治療期間、および非盲検延長試験に続行しなかった参加者に対する 30 日間の安全性追跡調査が含まれていました (https://clinicaltrials.gov) 、NCT04279314）。この研究は、国際調和評議会（適正臨床基準）、ヘルシンキ宣言、および医療保険の相互運用性と責任に関する法律のガイドラインに従って実施されました。このプロトコールは中央 (WCG IRB) および地方の治験審査委員会によって承認されました。スクリーニングの前に、参加者に代わって親または保護者からインフォームドコンセントを得ました。

RTT を患い、RTT 臨床重症度スケール 20 のスコアが 10 ～ 36 で、CGI-S スコア 20 が 4 以上（中等度）の 5 ～ 20 歳の女児および女性が対象となった。適格な参加者は、スクリーニング時の退行後少なくとも 6 か月があり（つまり、スクリーニング後 6 か月以内に歩行、手の機能、言語、非言語的コミュニケーションまたは社会的スキルの喪失または低下がない）、安定した発作パターンを有しているか、または発作が発生していない。 8週間のスクリーニング。主な除外基準は、現在臨床的に重大な心血管疾患、内分泌疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、または研究中に計画されている大手術でした。ベースラインから12週間以内のインスリン、IGF-1、または成長ホルモンによる治療。 QT延長症候群の既知の病歴または症状。 QTcF間隔>450ミリ秒、トルサード・ド・ポワントの危険因子の既往、またはリスクを増加させると考えられる臨床的に意味のあるQT延長。完全な包含基準と除外基準は補足表 1 にリストされています。

トロフィネチド（200 mg ml-1 溶液）または対応するプラセボを、経口または胃瘻チューブにより BID 投与しました（用量は少なくとも 8 時間間隔）。

RSBQ、CGI-I スケール、CSBS-DP-IT Social Composite スコアを使用した一次および主要な二次有効性評価は、ベースライン時（CGI-I スケールを除く）と各来院時（2 週目、6 週目、12 週目（または治療終了））。 RSBQ は、RTT19 の主な症状を評価する介護者完成の尺度であり、8 つの症状にグループ化できる 45 項目 (0 = 「当てはまらない」、1 = 「ある程度、または時々当てはまる」、または 2 = 「非常に当てはまる」として評価) が含まれています。ドメインのサブスケール。項目 31 (「感情、ニーズ、願望を伝えるために視線を使用する」) のスコアは、すべての分析の合計スコアとサブスコアの計算で逆転されました。 CGI-I スケールは、RTT 固有のアンカーを備えた 7 段階のスケールを使用して臨床医が全体的な臨床変化を評価するものです20。 CSBS-DP-IT 社会複合スコアは、もともと幼児のコミュニケーションおよび社会的相互作用スキルを評価するために開発されたコミュニケーションおよび象徴行動スケール発達プロファイルから導出されており 38、発達遅延のある年長の子供にも使用できます 39,40。 CSBS-DP-IT 社会複合スコアは、介護者が評価する 13 項目で構成され、それぞれのスコアは 0 = 「まだ」、1 = 「時々」、または 2 = 「頻繁に」となります。安全性評価には、TEAE、臨床検査室評価、バイタルサイン、心電図が含まれます。研究手順のスケジュールの完全な説明は、補足表 2 に記載されています。

共通の主要評価項目は、RSBQ 合計スコアのベースラインから 12 週目までの変化、および 12 週目の CGI-I スケールスコアでした。主要な副次評価項目は、CSBS-DP-IT 社会複合スコアのベースラインから 12 週目までの変化でした。事前に指定されたサブグループ分析では、RTT 自然史研究 41 に従って分類された年齢、ベースライン RSBQ 重症度、および MECP2 変異重症度ごとに治療効果を調べました。

2 つの追加の有効性分析を事後的に実施しました: 12 週目の CGI-I スケール反応者 (スコア ≤ 3)、および最も一般的に報告されている下痢の TEAE の有無で評価した共主要エンドポイント。

サンプルサイズ 184 人の参加者 (グループあたり 92 人) は、両側有意水準 0.05 と組み合わせて、両方の主要エンドポイントの検出力 90% を提供するように計画されました。有効性は完全な分析セットで評価されました（少なくとも 1 回の用量が投与され、RSBQ または CGI-I スコアのベースライン値と少なくとも 1 つのベースライン後の値がありました）。安全性分析セットは、少なくとも 1 回の投与を受けた参加者で構成されていました。

ランダムにデータが欠落していると仮定して、MMRM 法を使用して、主要な有効性エンドポイントと主要な二次有効性エンドポイントを分析しました。 MMRM には、年齢層のランダム化層とベースライン RSBQ 重症度スコア、ベースライン RSBQ (RSBQ 分析用)、ベースライン CGI-S (CGI-I スケール分析用)、およびベースライン CSBS-DP-IT 社会複合スコア (主要な二次エンドポイント用) が含まれていました。）、治療、訪問、治療ごとの相互作用、およびベースラインごとの訪問の相互作用を固定効果として、参加者をランダム効果として、参加者内エラーをモデル化した非構造化共分散行列。 Kenward-Roger 法は、固定効果の検定の分母の自由度を計算するために使用されました。 P ≤ 0.05 の場合、各共主要エンドポイントは陽性とみなされ、研究が陽性であるためには両方が陽性である必要があります。両方の共一次エンドポイントが陽性の場合、P ≤ 0.05 であれば主要な二次エンドポイントも陽性とみなされ、階層的逐次ゲートキーパー手順によりタイプ 1 エラーが 5% で統計的に制御されました。効果量はコーエンの d23 を使用して決定されました。共主要エンドポイントの感度分析には、共分散分析法を使用した無作為ではない欠損を仮定したパターン混合モデルに基づく複数の代入、ランダム化層 (MMRM) および COVID-19 の影響を受けた訪問に対する実際の導出ベースライン値の使用 (分析) が含まれていました。共分散); サポート分析 (MMRM) では、プロトコルごとの分析セットが使用されました。考えられる併発事象としては、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が原因ではない治療中止、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による治療中止、中間欠損データにつながる新型コロナウイルス感染症イベント、中間欠損データにつながる非新型コロナウイルス感染症イベントおよび遠隔評価（新型コロナウイルス感染症の有無に関係なく）が挙げられます。 19 かどうか）。同時発生イベントの発生に関係なく、共主有効性エンドポイントに関する観察が使用されました。感度分析では、同時発生イベントを処理するための代替アプローチが取り上げられます。治療の中止と評価の欠落という併発事象を説明するために、主要な有効性エンドポイントの以下の感度分析が計画され、実施されました。ランダムではなく欠損を仮定したパターン混合モデルの場合、時間の経過に伴うプラセボ群の応答の分布に基づく複数の代入を使用して、完全な分析セットに対して感度分析が実装されました。根底にある仮定は、参加者の早期撤退による欠落データは、研究に残っているプラセボ治療参加者のデータと同じように進化するということです。新型コロナウイルス感染症による欠損データの場合、この感度分析は、新型コロナウイルス感染症による離脱後の欠損データはランダムに欠落しているが、新型コロナウイルス感染症による離脱後の欠損データはランダムに欠落しておらず、欠落していると仮定して動作します。研究に残ったプラセボ治療の参加者と同じように進化します。統計分析は、SAS バージョン 9.4 を使用して実行されました。統計分析計画とプロトコルは、Protocol Exchange で入手できます。

研究デザインの詳細については、この記事にリンクされている Nature Portfolio Reporting Summary を参照してください。

この臨床試験は、Acadia Pharmaceuticals によって後援されました。 Acadia は、責任ある臨床試験データ共有の原則および医学ジャーナル編集者国際委員会の勧告に準拠したデータ共有をサポートしています。 Acadia は、完了した臨床試験のデータを、公開登録 (https://clinicaltrials.gov)、学術会議での発表、査読付き雑誌のオープンアクセスを通じて共有しています。この研究の臨床研究結果は、2023 年 4 月に https://clinicaltrials.gov に提出されました。所見の質と堅牢性を評価するために必要な追加の関連情報 (研究プロトコル、統計解析計画) は、補足情報で入手できます。著者らは、データ辞書、研究プロトコル、その他の関連情報を含む、この論文で提示されたデータの基礎となる個人匿名化された参加者レベルのデータへのアクセスを、学術目的のために方法論的に健全な提案を提供する研究者に、解釈、検証のために提供します。論文の研究は、論文発表後 6 か月から 5 年後に延長されます。「最小データセット」のリクエストは Acadia Medical Information を経由する必要があり、スポンサー (Acadia) によって審査され、そのリクエストが知的財産または機密保持義務の対象であるかどうかが確認されます。詳細については、Acadia Medical Information ([email protected]) までお問い合わせください。ソースデータはこのペーパーに付属しています。

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我々は、この治験に携わった治験参加者、その家族、研究仲間に感謝します：B. Suter (テキサス小児病院、米国テキサス州ヒューストン)、C. Buhrfiend、P. Heydemann (ラッシュ大学小児病院、米国イリノイ州シカゴ) )、S. Standridge、E. Broomall、K. Peariso (シンシナティ小児病院医療センター、神経科、およびシンシナティ大学医学部小児科、米国オハイオ州シンシナティ)、C. Fu、S. Peters (ヴァンダービルト大学医療センター、米国テネシー州ナッシュビル)、R. Haas、N. Guido-Estrada (カリフォルニア大学サンディエゴ、米国カリフォルニア州ラホーヤ)、S. Kessler、S. Massey (フィラデルフィア小児病院) 、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）、A. Ananth（アラバマ大学バーミンガム校、米国アラバマ州バーミンガム）、R. Ryther、J. Weisenberg（ワシントン大学医学部、米国ミズーリ州セントルイス）、D. Lieberman 、R. Witt、D. Friedman (米国マサチューセッツ州ボストン、ハーバード医科大学ボストン小児病院)、A. Stratton (米国コロラド州オーロラのコロラド小児病院)、V. ナラヤナン、N. ベルナップ (Translational Genomics Research Institute) 、米国アリゾナ州フェニックス）、RJ Hagerman、B. Restrepo、M. Jones*（UC Davis MIND Institute、米国カリフォルニア州サクラメント、 *研究者は治験参加前に死亡）、SA Skinner (Greenwood Genetic Center、米国サウスカロライナ州グリーンウッド)、T. Feyma、A. Beisang (Gillette Children's Specialty Healthcare、米国ミネソタ州セントポール)、A. Djukic (米国ニューヨーク州ブロンクスのモンテフィオーレ小児病院、モンテフィオーレ医療センター)、Y. Shiloh-Malawsky、D. Cejas、Z. Fan (ノースカロライナ大学チャペルヒル校、米国ノースカロライナ州チャペルヒル)、 R. Saneto (米国ワシントン州シアトルのシアトル小児病院)、J. Ranells、A. Sanchez-Valle、C. Griffith、K. Morgan (米国フロリダ州タンパの南フロリダ大学小児医療サービス)、C. Smith -Hicks, M. Jain (Kennedy Krieger Institute, Clinical Trials Unit, Baltimore, Maryland, US)、S. Parikh, G. Hsich (Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, US)、AL Talboy、R. Sanchez (Emory Genetics Clinical)トライアルセンター、米国ジョージア州アトランタ）。また、Acadia Pharmaceuticals 社の K. Raudibaugh、K. O'Rourke-Kosko、C. Murphy、R. Nunez にも感謝します。この研究にはアカディア・ファーマシューティカルズ社の資金提供があった。研究スポンサー (Acadia Pharmaceuticals) は、研究デザイン、報告書の執筆、論文の出版の決定に貢献しました。メディカルライティングのサポートは、Evidence Scientific Solutions の S. Murray 修士 (CMPP) によって提供され、Acadia Pharmaceuticals から資金提供を受けました。

ヴァンダービルトケネディセンター、ヴァンダービルト大学医療センター、米国テネシー州ナッシュビル

ジェフリー・L・ヌール

アラバマ大学バーミンガム校、バーミンガム、アラバマ州、米国

アラン・K・パーシー

コロラド小児病院およびコロラド大学医学部、米国コロラド州オーロラ

ティモシー・A・ベンケ

ラッシュ大学医療センター、シカゴ、イリノイ州、米国

エリザベス・M・ベリー＝クラヴィス

テキサス小児病院およびベイラー医科大学、米国テキサス州ヒューストン

ダニエル・G・グレイズ

フィラデルフィア小児病院、ペンシルバニア州フィラデルフィア、米国

エリック・D・マーシュ

Acadia Pharmaceuticals Inc.、米国カリフォルニア州サンディエゴ

ティム・リン、セルジュ・スタンコビッチ、キャシー・M・ビショップ、ジェームス・M・ユーアキム

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スポンサーはアカディア製薬、JLN、AKP、TAB、EMB-K。 DGG が研究を考案し、設計しました。著者全員が研究を実施し、データを収集し、正式な分析を実行し、データの解釈に参加し、重要な知的内容について原稿の内容を批判的に修正し、最終版を承認し、研究のあらゆる側面について責任を負うことに同意しました。

ジェームス・M・ユーアキム氏への通信。

JLNは、国際レット症候群財団、国立衛生研究所、およびレット症候群研究トラストから研究資金を受けています。 Acadia Pharmaceuticals、Analytics Group、AveXis、GW Pharmaceuticals、Hoffmann-La Roche、Myrtelle、Neurogene、Newron Pharmaceuticals、Signant Health、Taysha Gene Therapies からの個人コンサルティング料、および Medscape および PeerView Institute の CME 活動の準備のため。 Alcyone Lifesciences の科学諮問委員会の委員を務めています。 LizarBio Therapeutics の科学的共同創設者です。また、Ovid Therapeutics が実施する臨床試験のデータ安全性監視委員会のメンバーでもありました。 AKP は、『Translational Science of Rare Sciences』の共同編集者であり、国立衛生研究所から研究資金を受けており、Acadia Pharmaceuticals、AveXis、GW Pharmaceuticals、Anavex Life Science のコンサルタントであり、国際レット症候群財団の顧問でもあります。 TABは、GRIN2B財団、CDKL5研究国際財団、ルル財団、国立衛生研究所およびシモンズ財団から研究資金を受けています。 Alcyone、AveXis、GRIN Therapeutics、GW Pharmaceuticals、国際レット症候群財団、Marinus Pharmaceuticals、Neurogene、Ovid Therapeutics、武田薬品のコンサルティングを行っています。 Acadia Pharmaceuticals、GW Pharmaceuticals、Marinus Pharmaceuticals、Ovid Therapeutics、および Rett Syndrome Research Trust と臨床試験を行っています。すべての報酬は彼の部門に支払われました。 EMB-K. Acadia Pharmaceuticals、Alcobra Pharmaceuticals、AMO Pharma、Asuragen、AveXis、Biogen、BioMarin、Cydan Development、EryDel、Fulcrum Therapeutics、GeneTx、GW Pharmaceuticals、Ionis Pharmaceuticals、Jaguar Health、Lumos Pharma、Marinus Pharmaceuticals、Neuren Pharmaceuticals、Neurogene から資金提供を受けています。、Neurotrope、Novartis、Orphazyme、Ovid Therapeutics、Retrophin、Roche、Seaside Therapeutics、Taysha Gene Therapies、Tetra Bio-Pharma、Ultragenyx、Yamo Pharmaceuticals、Zynerba Pharmaceuticals、および Vtesse-Sucampo-Mallinckrodt Pharmaceuticals は、試験設計について相談したり、臨床または実験室で実施したりできます。遺伝性の神経発達障害または神経変性障害における検証試験。これらはすべて、希少疾患プログラムを支援するラッシュ大学医療センターに向けられています。 EMB-K. は個人資金を受け取っておらず、ラッシュ大学医療センターはリストされているいかなる営利団体に対しても関連する金銭的利害関係を持っていません。 DGG は、Acadia Pharmaceuticals、Neuren Pharmaceuticals、および Newron Pharmaceuticals から個人補償および研究支援を受けています。 EDM は、国立神経障害・脳卒中研究所および国立成育医療人間開発研究所、イーグルス自閉症財団、ペン孤児疾患センター、国際レット症候群財団、レット症候群研究トラスト、国際 CDKL5 研究から研究支援を受けています。財団とルル財団。彼は、Stoke Therapeutics、GW Pharmaceuticals、Zogenix、Acadia Pharmaceuticals、Marinus Pharmaceuticals の治験の施設主任研究者を務めてきました。彼は、Stoke Therapeutics と Acadia Pharmaceuticals からコンサルティングに対する個人的な報酬を受け取っています。 JMY、KMB、SS、TL は Acadia Pharmaceuticals の従業員および株主です。 SS は Neurogene の取締役兼株主でもあります。

Nature Medicine は、この研究の査読に貢献してくれた Kyle Fink と他の匿名の査読者に感謝します。主な取り扱い編集者: Jerome Staal、Nature Medicine チームと協力

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

図の脚注: 1 日目の縦の破線は、研究治療がいつ開始されたかを示します。

ソースデータ

図の脚注: CGI-I は、臨床全体の印象改善を示します。

ソースデータ

補足表 1 および 2。

統計分析計画の最終バージョン。

研究プロトコルの最終バージョン。

臨床研究報告書。

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転載と許可

Neul、JL、Percy、AK、Benke、TA 他レット症候群の治療のためのトロフィネチド：ランダム化第 3 相試験。ナット・メッド (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41591-023-02398-1

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受信日: 2023 年 1 月 10 日

受理日: 2023 年 5 月 12 日

公開日: 2023 年 6 月 8 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02398-1

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